Vitamina D (Dois vitâmeros)

 

A vitamina D é um nome usado para se referir aos seus dois vitâmeros: vitamina D2 e vitamina D3. A vitamina D2 é encontrada em vegetais e fungos, e é chamada de ergocalciferol.

 

Por sua vez, o ergocalciferol é um produto da fotólise por radiação UVB do ergosterol de leveduras e é empregada em produtos fortificados. 

 

A vitamina D3 ou colecalciferol é o precursor do metabólito ativo que tem função endócrina no corpo humano, o calcitriol ou 1,25-hidroxicolecalciferol. 

 

 

Vitamina D3

 

O metabolismo da vitamina D3 começa na pele. Na pele, há moléculas de 7-desidrocolesterol (pró-vitamina D3) que sofre sulfatação e esterificação e se torna o éster de 7-desidrocolesterol-3-sulfato.

 

Esse, ao entrar em contato com a radiação ultravioleta B, sofre fotólise e se torna a pré-vitamina D3 e, por isomerização térmica, esse se torna o sulfato de colecalciferol ou sulfato de calciol.

 

Essas reações duram horas para ocorrer. O sulfato de colecalciferol é, então, enviado para o fígado que sofre uma hidroxilação pela enzima calciol-25-hidroxilase e torna-se sulfato de calcidiol.

 

Após, é enviado para os rins, que sofre outra hidroxilação pela enzima calcidiol-1-hidroxilase, que dá origem ao metabólito ativo da vitamina D3, o sulfato de calcitriol.

 

O transporte sulfato de colecalciferol e de seus metabólitos pode ser realizado tanto pela LDL (low density lipoprotein) quanto pela globulina de ligação da vitamina D3 que, inclusive, é sua forma principal de armazenamento. 

 

Como aparentemente o corpo não pode sintetizar sulfato de calcitriol diretamente de calcitriol, há a necessidade da sulfatação ocorrer na primeira etapa de síntese da vitamina D3.

 

Apesar de ser uma rota longa de síntese, esse processo não ocorre ad eternum: o sulfato de calcidiol pode ser convertido pela calcidiol-24-hidroxilase a sulfato de 24-hidroxicalcidiol que, por sua vez, é convertido a calciterol tanto por esse composto quanto pelo sulfato de calcitriol, ação catalisada pela enzima calcitriol-24-hidroxilase.

 

Também, o sulfato de calcitriol age para reduzir sua própria síntese ao induzir a 24-hidroxilase e reprimir a 1-hidroxilase nos rins. 

 

Inferir que a vitamina D3 é um hormônio não é errado, porém, não há tanta acurácia nessa fala, visto que apenas um dos seus metabólitos, o sulfato de calcitriol, apresenta função endócrina conhecida. Portanto, o mais acurado seria afirmar que o sulfato de calcitriol ou calcitriol é um hormônio.  

 

Tenha acesso a conteúdos atualizados e práticos dentro da comunidade Redpill – https://drvitorazzini.com.br/redpill/

 

Onde Encontrar a Vitamina D3

 

A vitamina D3 pode ser obtida tanto na alimentação quanto à exposição à radiação UVB, que pode ser oriunda do sol, câmaras de bronzeamento ou lâmpadas de UVB. As fontes alimentícias de vitamina D3 podem ser de gemas de ovos, peixes gordurosos como salmão e óleo de fígado de peixes.

 

No entanto, uma quantidade suficiente de vitamina D3 é extremamente difícil de ser obtida e a biodisponibilidade dessa vitamina na sua forma exógena não é alta. Uma exceção é o leite de vaca cru que contém a forma sulfatada da vitamina D e, por isso, é uma fonte valiosa desse micronutriente. 

 

 

Função Da Vitamina D3

 

A principal função da vitamina D3 é a regulação da absorção do cálcio e da sua homeostase. Isso inclui a regulação da mobilização mineral dos ossos, estimulação da reabsorção de cálcio nos túbulos renais distais e estímulo à absorção intestinal de cálcio. Também, aumenta a absorção intestinal de fosfato.

 

Apesar da vitamina D3 não ser um esteroide, essa age de modo análogo: liga-se ao receptor estruturalmente similar ao receptor esteroidal para formar um complexo que funciona como fator de transcrição, assim, regulando a expressão gênica. Dessa forma, a vitamina D3 também tem ação na regulação dos genes.

 

Além disso, atua na secreção de insulina, síntese e secreção de hormônios das glândulas paratireoide e tireoide, inibição da produção de interleucinas por linfócitos-T ativados e de imunoglobulinas por linfócitos-B, diferenciação das células precursoras de monócitos e modulação da proliferação celular.

 

Em virtude de ser derivada do colesterol e o colesterol ser exclusivo de animais, fontes vegetais de vitamina D apresentam baixa disponibilidade ainda que se submetidas à fotólise pela radiação UVB, uma vez que a vitamina D2 não é capaz de sofrer sulfatação no corpo humano e, assim, o modo de ação não é o mesmo da vitamina D3 e, também, sua absorção é prejudicada. Isso também vale para vitamina D2 oriunda de leveduras. 

 

Quanto aos suplementos de colecalciferol, esses são inferiores à síntese intermediada pelo sol de vitamina D3 tanto na sua biodisponibilidade quanto nos seus efeitos.

 

Apesar de haver a possibilidade de intoxicação por vitamina D3 exógena, essa possibilidade não existe se houver exposição excessiva ao sol, uma vez que a quantidade de 7-desidrocolesterol é limitada e há a formação de compostos inativos derivados da pré-vitamina D3. 

 

Estudos Sobre a Vitamina D3

 

Apesar de muitos estudos epidemiológicos mostrarem correlação entre níveis mais altos de vitamina D3 e melhores desfechos, muitos desses mesmos desfechos, como menor incidência de morte cardiovascular e melhoria do sono não são replicados em ensaios intervencionais que tem como medida a ministração de vitamina D3 na forma de suplemento ainda que sejam ministradas 10,000 UI de colecalciferol, apenas melhorias discretas tanto no grupo placebo quanto no grupo controle envolvendo pacientes cardiopatas, em estudo duplo-cego randomizado ao que tange níveis de proteína c-reativa, hormônio paratireoide e peptídeo natriurético do tipo-B.

 

Há uma verdadeira discrepância entre os desfechos de estudos observacionais e estudos experimentais. Isso sugere que há outros benefícios do sol que não são proporcionados por uma pílula de vitamina D3; ou que aqueles com maiores níveis de vitamina D3 podem estar fazendo outras coisas expostos ao sol (corrida, exercícios etc.) que também têm benefícios. 

 

Porém, estudos já mostraram que a radiação UVA induz a formação de óxido nítrico (NO) na pele a partir de seus metabólitos e isso promove a vasodilatação e o aumento da sensibilidade à insulina; e que a exposição ao sol comparada à 1000 UI de vitamina D3 reduz níveis de colesterol total, colesterol-LDL e colesterol HDL, ao passo que a suplementação de colecalciferol aumentou o colesterol total e o colesterol-HDL em um estudo randomizado.

 

Radiação UVA

 

Em relação à incidência de cânceres de pele, há controvérsias no assunto, em virtude de os desfechos serem relatados a partir de estudos observacionais e esses estudos não avaliaram parâmetros importantes como dieta e exposição às demais toxinas.

 

De fato, a incidência de radiação UVA na pele é um fator de risco para cânceres de pele, porém, outras variáveis que influem nesta questão deveriam ser consideradas e postas à prova.

 

Sobre a minimização de riscos da radiação UVA, um vitâmero de vitamina B3, a nicotinamida, reduziu em 23% a chance de incidência dos cânceres mais letais de pele, o câncer de células basais e de células escamosas em pacientes que já tiveram esse tipo de câncer nos 5 anos anteriores em uma configuração duplo-cega randomizada.

 

Isso indica que a nicotinamida pode ser um fator de proteção contra os possíveis malefícios da radiação UVA em indivíduos que não tiveram os cânceres mais perigosos que afetam a pele e que é muito provavelmente útil para os que já tiveram essa doença. 

 

Os ômega-3 também parece ser protetivo contra os efeitos adversos da reação solar, uma vez que, em estudos, reduziu a intensidade de eritemas. Essa ação se deveu mais ao ácido eicosapentaenoico, o EPA.

 

Também, os ômega-3, especialmente o EPA, podem potencializar o sistema imunológico e parecem anular a imunossupressão causada pela radiação solar e isso foi evidenciado em um estudo duplo-cego randomizad. Uma meta-análise e revisão sistemática mostrou que os ômega-3 estão associados à redução de 48% na incidência de melanomas. 

 

 

Deficiência De Vitamina D3

 

A deficiência de vitamina D3 é um fator determinante para a ocorrência de raquitismo em crianças e osteomalácia em adultos. O raquitismo e a osteomalácia consistem no enfraquecimento e amolecimento ósseo, que provocam maior risco de fraturas, fragilidade óssea, espasmos musculares e dormência. Esses eventos decorrem da falta de regulação de mobilização do cálcio.

 

O raquitismo, especificamente e além desses sintomas, provoca afinamento dos ossos cranianos, fechamento atrasado das fontanelas, proeminência do osso frontal, abdômen protuberante e rosário raquítico.

 

A insuficiência de vitamina D3 é um fator de risco para uma série de eventos maléficos e está associada a uma maior incidência de eventos cardiovasculares, obesidade, resistência insulínica e cânceres.

 

Deficiência de vitamina D3 e raquitismo são fatores de risco para crianças veganas que não se expõem ao sol ou que não suplementam vitamina D3 o suficiente. 

 

Condições Que Interferem Na Ação da Vitamina D3

 

Certas condições podem interferir na ação da vitamina D3 e, até mesmo, impedir seu funcionamento. 

 

• A deficiência ou insuficiência de magnésio podem diminuir a síntese de calcitriol, uma vez que a primeira e a segunda hidroxilação do colecalciferol requerem magnésio. 

 

• A deficiência de vitamina A prejudica a função dos hormônios tireoidianos e vitamina D3 por causa da falta de ácido 9-cis-retinóico para formar dímeros ativos de receptores X de retinoides (RXRs).Como esses RXRs também formam dímeros com outros receptores que agem a nível nuclear e que se ligam à vitamina D e hormônios tireoidianos, a falta de ácido 9-cis-retinóico possibilita que haja RXRs desocupados, e esses formam dímeros com vitaminas D3 ocupadas com seus receptores específicos e, por conseguinte, inativam a sua função de fator de transcrição.

  Por sua vez, o excesso de vitamina A forma homodímeros de RXR, o que torna esses indisponíveis para formar heterodímeros com a vitamina D3.

   

• A deficiência de vitamina K também prejudica a ação da vitamina D3. A vitamina K é fundamental para a carboxilação do glutamato que, por sua vez, é necessária para o funcionamento correto de proteínas que contém γ-glutamato e que são ligantes do cálcio. 

  Exemplo dessas proteínas são a osteocalcina, nefrocalcina e o produto do gene de parada de crescimento 6 (Gas6), envolvido tanto na regulação do desenvolvimento e diferenciação no sistema nervoso, e controle de apoptose em outros tecidos. A ligação do cálcio por essas proteínas causa uma mudança conformacional que permite que esse se ligue à membrana plasmática e essa situação só pode ser providenciada por meio da vitamina K.

  A partir de uma analogia, a vitamina K poderia ser denominada de “GPS do cálcio”, visto que a vitamina  D3 mobiliza o cálcio, mas não determina seu destino. 

 

• A obesidade também é um fator que prejudica a ação da vitamina D3. Apesar do mecanismo não ser elucidado, supõe-se que haja a possibilidade de sequestro de metabólitos lipofílicos de vitamina D3 pelo sistema adiposo.
• O uso de medicamentos que utilizem das mesmas enzimas nos processos de conversão de vitamina D3 em seus metabólitos ativos como a fenitoína diminui sua síntese. A fenitoína, especificamente, utiliza as hidroxilases hepáticas e renais. 

  No mais, problemas renais, hepáticos, cutâneos, pancreáticos, bem como intestinais e até mesmo problemas nas mitocôndrias podem interferir na ação da vitaminaD3.Carências enzimáticas como defeitos na enzima calcidiol-24-hidroxilase também agem de modo deletério.

   

• A intoxicação por vitamina D3  é rara, mas pode ocorrer. O excesso de vitamina D3 causa contração dos vasos sanguíneos, aumento da pressão sanguínea e calcinose, que é a calcificação de tecidos moles.Também, ocorre o desbalanço eletrolítico e insônia. A toxicidade por vitamina D3 pode ser tratada com calcitonina e glicocorticoides.

 

Tenha acesso a conteúdos atualizados e práticos dentro da comunidade Redpill – https://drvitorazzini.com.br/redpill/

 

Referências

 

1. Rodwell V, Bender D, Botham K, Kennelly P, Weil P, Harper H. Harper’s illustrated biochemistry. 31st ed. New York: McGraw Hill Education; 2018.
2. Berg J, Tymoczko J, Gatto Jr. G, Stryer L. Biochemistry. 8th ed. New York: W.H. Freeman; 2015.
3. Vitamin D – an overview | ScienceDirect Topics [Internet]. Sciencedirect.com. 2021 [cited 31 May 2021]. Available from: https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/vitamin-d
4.  Seneff S. Sunlight and Vitamin D: They’re Not the Same Thing – The Weston A. Price Foundation [Internet]. The Weston A. Price Foundation. 2020 [cited 31 May 2021]. Available from: https://www.westonaprice.org/health-topics/sunlight-and-vitamin-d-theyre-not-the-same-thing/
5. Seneff S. Sulfur Deficiency – The Weston A. Price Foundation [Internet]. The Weston A. Price Foundation. 2011 [cited 31 May 2021]. Available from: https://www.westonaprice.org/health-topics/abcs-of-nutrition/sulfur-deficiency/
6. Nelson D, Lehninger A, Cox M. Lehninger Principles of biochemistry. 7th ed. New York: W. H. Freeman and Company; 2017.
7. Nagubandi S, Londowski J, Bollman S, Tietz P, Kumar R. Synthesis and biological activity of vitamin D3 3 beta-sulfate. Role of vitamin D3 sulfates in calcium homeostasis. Journal of Biological Chemistry [Internet]. 1981 [cited 31 May 2021];256(11):5536-5539. Available from: https://doi.org/10.1016/s0021-9258(19)69234-3
8. Weller R. Sunlight Has Cardiovascular Benefits Independently of Vitamin D. Blood Purification [Internet]. 2016 [cited 31 May 2021];41(1-3):130-134. Available from: https://doi.org/10.1159/000441266
9. Khadilkar A, Patwardhan V, Mughal Z, Padidela R, Chiplonkar S, Khadilkar V. Randomized control trial assessing impact of increased sunlight exposure versus Vitamin D supplementation on lipid profile in Indian Vitamin D deficient men. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism [Internet]. 2017 [cited 31 May 2021];21(3):393. Available from: http://doi.org/10.4103/ijem.IJEM_9_1
10. Dehydrocholesterol-3-sulfate ester [Internet]. Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. 2005 [cited 31 May 2021]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/7-Dehydrocholesterol-3-sulfate-ester
11.  Pittas A, Chung M, Trikalinos T, Mitri J, Brendel M. Systematic Review: Vitamin D and Cardiometabolic Outcomes. Annals of Internal Medicine [Internet]. 2010 [cited 1 June 2021];152(5):307. Available from: https://doi.org/10.7326/0003-4819-152-5-201003020-00009
12.  Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P. Vitamin D status and ill health: a systematic review. The Lancet Diabetes & Endocrinology [Internet]. 2014 [cited 1 June 2021];2(1):76-89. Available from: https://doi.org/10.1016/s2213-8587(13)70165-7
13.  Liu D, Fernandez B, Hamilton A, Lang N, Gallagher J, Newby D et al. UVA Irradiation of Human Skin Vasodilates Arterial Vasculature and Lowers Blood Pressure Independently of Nitric Oxide Synthase. Journal of Investigative Dermatology [Internet]. 2021 [cited 1 June 2021];134(7):1839-1846. Available from: https://doi.org/10.1038/jid.2014.27
14.  Holliman G, Lowe D, Cohen H, Felton S, Raj K. Ultraviolet Radiation-Induced Production of Nitric Oxide:A multi-cell and multi-donor analysis. Scientific Reports [Internet]. 2017 [cited 1 June 2021];7(1). Available from: https://doi.org/10.1038/s41598-017-11567-5
15.  Moretti H, Colucci V, Berry B. Vitamin D3 repletion versus placebo as adjunctive treatment of heart failure patient quality of life and hormonal indices: a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. BMC Cardiovascular Disorders [Internet]. 2017 [cited 1 June 2021];17(274). Available from: http://doi.org/10.1186/s12872-017-0707-y
16.  Avenell A, MacLennan G, Jenkinson D, McPherson G, McDonald A, Pant P et al. Long-Term Follow-Up for Mortality and Cancer in a Randomized Placebo-Controlled Trial of Vitamin D3and/or Calcium (RECORD Trial). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [Internet]. 2012 [cited 1 June 2021];97(2):614-622. Available from: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1309
17. Chen A, Martin A, Choy B, Fernández-Peñas P, Dalziell R, McKenzie C et al. A Phase 3 Randomized Trial of Nicotinamide for Skin-Cancer Chemoprevention. New England Journal of Medicine [Internet]. 2015 [cited 1 June 2021];373(17):1618-1626. Available from: https://doi.org/10.1056/nejmoa1506197
18.  Rhodes L, Friedmann P, O’Farrell S, Jackson M. Dietary Fish-Oil Supplementation in Humans Reduces UVB-Erythemal Sensitivity but Increases Epidermal Lipid Peroxidation. Journal of Investigative Dermatology [Internet]. 1994 [cited 1 June 2021];103(2):151-154. Available from: https://doi.org/10.1111/1523-1747.ep12392604
19.  Bodekaer M, Philipsen P, Karlsmark T, Wulf H. Good agreement between minimal erythema dose test reactions and objective measurements: anin vivostudy of human skin. Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine [Internet]. 2013 [cited 1 June 2021];29(4):190-195. Available from: https://doi.org/10.1111/phpp.12049
20.  Pilkington S, Massey K, Bennett S, Al-Aasswad N, Roshdy K, Gibbs N et al. Randomized controlled trial of oral omega-3 PUFA in solar-simulated radiation-induced suppression of human cutaneous immune responses. The American Journal of Clinical Nutrition [Internet]. 2013 [cited 1 June 2021];97(3):646-652. Available from: https://doi.org/10.3945/ajcn.112.049494
21.  Noel S, Stoneham A, Olsen C, Rhodes L, Green A. Consumption of omega-3 fatty acids and the risk of skin cancers: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Cancer [Internet]. 2013 [cited 1 June 2021];135(1):149-156. Available from: https://doi.org/10.1002/ijc.28630